I3C, indole-3-carbinol, un effet antitumoral majeur est d’induire l’arrêt de la phase G1 dans les cellules tumorales. Cela a été démontré dans les cellules cancéreuses de la prostate humaine, les cellules cancéreuses du sein et les cellules cancéreuses des kératinocytes. I3C inhibe la croissance cellulaire en régulant les gènes liés à la croissance cellulaire, y compris la régulation à la baisse des cyclines D1, E, les kinases dépendantes des cyclines 2 et 6 (CDK 2, CDK6), et la régulation à la hausse de l’expression des inhibiteurs de kinases dépendants des cyclines p15, p16, p21 et p27 pour induire l’arrêt G1 dans les cellules cancéreuses et inhiber la prolifération des cellules tumorales. Dans différentes cellules tumorales, I3C peut réguler les kinases dépendantes des cyclines, mais les facteurs spécifiques sont différents.
L’induction de l’apoptose des cellules tumorales est un autre effet antitumoral majeur de l’I3C. I3C induit l’apoptose en régulant à la baisse les produits géniques anti-apoptotiques Bcl-2, Bcl-xL, survivine, inhibiteur de la protéine d’apoptose (IAP), IAP associé au chromosome X (XIAP) et protéine inhibitrice de l’enzyme de conversion du domaine de la mort associée au Fas comme la protéine inhibitrice de l’interleukine-1 (FLIP), régule à la hausse la protéine pro-apoptotique Bax; libère le cytochrome C mitochondrial, active les voies de la caspase 9 et de la caspase-3 et d’autres voies. De nombreuses réponses dépendaient fortement de l’environnement cellulaire, suggérant différents mécanismes sous-jacents à l’inhibition de la croissance.
La voie phosphoinositide 3-kinase/sérine-thréonine kinase (PI3K/Akt) est une branche majeure de la voie du récepteur tyrosine kinase et est une voie importante du facteur de croissance dans le corps, qui peut activer les mécanismes anti-apoptotiques et favoriser des processus tels que le métabolisme du glucose et la synthèse des protéines, favorisant ainsi la croissance et la prolifération cellulaires. Les PI3K sont divisés en type I, type II et type II. Le PI3K de type I le plus largement étudié, qui peut être activé par les récepteurs de surface cellulaire, est divisé en deux sous-types, IA et IB, qui transmettent des signaux provenant respectivement de récepteurs couplés à la tyrosine-protéine kinase et de récepteurs couplés à la protéine G. Parmi eux, le type PI3K IA est un hétérodimère composé de la sous-unité catalytique P110 et de la sous-unité régulatrice P85 et a une double activité de phosphatidylinositol kinase et de sérine-thréonine protéine kinase. La sous-unité catalytique a 3 isoformes de p1 10a, pl 10β et p110δ codées par 3 gènes différents, la sous-unité régulatrice est codée par 3 gènes, et il existe 5 isoformes telles que p85a, p85β, p55y, p55a et p50a, Parmi eux, p85 est un substrat protéique phospholipidique de nombreuses récepteurs tyrosine kinases. Dans les cellules au repos, l’hétérocomplexe p85-p1 10 existe dans le cytoplasme et est inactif.
Akt (également connu sous le nom de protéine kinase B, PKB) est une sérine/thréonine-protéine kinase qui appartient à la superfamille des protéines kinases AGC et existe en trois isoformes : Akt1/PKBa, Akt2/PKBβ et Akt3/PKBγ. Ces trois types sont dérivés de gènes différents et ont des caractéristiques communes: (1) N-terminal est le domaine d’homologie de la plectrinine, contenant une région de liaison au 3-phosphoinositide similaire à d’autres molécules de signalisation; (2) domaine kinase central, qui est fortement lié à PKA et PKC. De même, la position 308 de cette région contient de la thréonine nécessaire à l’activation partielle d’Akt; (3) C-terminal est un domaine régulateur portant un site de phosphorylation du motif hydrophobe (CHM), et la position 473 de cette région contient de la sérine nécessaire à l’activation complète d’Akt. Akt est une protéine cible directe en aval de PI3K.
L’activation anormale de la voie de signalisation PI3K / Akt se produit dans de nombreuses tumeurs malignes. Les mécanismes les plus clairs comprennent (1) l’activation de PI3K médiée par la tyrosine kinase, telle que la liaison de la tyrosine kinase phosphorylée à la sous-unité p85, ou la liaison directe du mutant Ras à PI3K, entraînant l’activation de PI3K; (2) Les mutations du gène somatique, telles que les mutations du gène suppresseur de tumeur PTEN, empêchent l’arrêt de la voie PI3K, et des mutations du gène PIK3CA se sont récemment révélées présentes dans 30% des tumeurs épithéliales; l’activation anormale susmentionnée par la tyrosine kinase des mutations PI3K et des gènes somatiques peut entraîner une prolifération cellulaire anormale et provoquer des tumeurs, telles que le cancer de l’ovaire, le cancer du sein, le cancer du pancréas, le cancer du poumon, le cancer du côlon et d’autres tumeurs malignes.
La voie PI3K/Akti est considérée comme la principale voie de survie des cellules cancéreuses et est connue sous le nom de « voie anti-apoptotique ». Divers récepteurs oncogènes tyrosine kinase, tels que Src, Ras, Rac, Abl, etc., peuvent activer PI3K. Le PI3K phosphorylé produit du phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP3) sur la membrane cellulaire. PIP3 provoque l’activation séquentielle d’Akt par les kinases 1 et 2 dépendantes des phosphoinositides (PDK1 et PDK2), entraînant le transfert d’Akt du cytoplasme à la membrane cytoplasmique, phosphorylant Akt à Thr308, Ser473, et activant pleinement Akto dans les tumeurs humaines, L’activation anormale d’Akt signifie une augmentation anormale de la croissance, de la prolifération, du métabolisme et des effets anti-apoptotiques des cellules tumorales.